Dois programas genéticos competem na formação do córtex cerebral
Uma pesquisa recente analisou dados de expressão gênica espacial em camundongos, macacos, humanos e outras espécies, demonstrando que duas instruções genéticas distintas regulam o desenvolvimento cortical. O primeiro programa, que ativa regiões frontotemporais, promove a formação do córtex associativo – áreas responsáveis por funções de alta ordem, como pensamento abstrato. Esse programa se espalha gradualmente para dentro do córtex em desenvolvimento.
Logo após, a entrada sensorial proveniente do tálamo desencadeia um programa concorrente que suprime o crescimento das áreas associativas em regiões específicas, criando ilhas de córtex sensorimotor.
Implicações para a compreensão da eixo sensorimotor‑associativo
Daniel Margulies, diretor de pesquisa do CNRS, destaca que o estudo "fornece um passo mecanicista para entender como o eixo sensorimotor‑associativo emerge" e oferece um quadro para investigar onde esse processo pode falhar. Essa perspectiva é particularmente relevante para o autismo, já que alterações na organização desses circuitos foram observadas em neuroimagem de pessoas autistas.
Por que o cérebro humano tem mais córtex associativo?
Em comparação com outros mamíferos, os humanos dedicam uma maior proporção do córtex às áreas associativas. A hipótese do "tethering" sugeria que os primatas teriam desacoplado o córtex associativo das restrições de desenvolvimento que limitam regiões sensoriais, permitindo sua expansão. Contudo, o novo modelo – denominado multinodal induction‑exclusion in network development (MIND) – propõe que, ao invés de ficar desvinculado, o córtex associativo compete ativamente com áreas sensorimotoras para ocupar o território cortical.
Fenna Krienen, professora assistente de neurociência em Princeton, ressalta que a ideia é "provocadora e interessante" e que o modelo desafia a noção de que o desenvolvimento do córtex associativo ocorre mais tarde que o das áreas sensoriais.
Evidências de múltiplas espécies
O investigador Nenad Sestan, da Universidade de Yale, observou que programas concorrentes foram identificados em amostras fetais de humanos e macacos. O programa pericentral favorece o córtex associativo por meio de genes ligados à orientação de axônios e à sinalização do ácido retinoico, enquanto o programa central especifica regiões sensorimotoras por outro conjunto gênico. À medida que o desenvolvimento avança, esses programas se segregam cada vez mais.
Estudos complementares em camundongos, opossuns e até em galinhas reforçam o modelo. Em camundongos com mutações nos genes SATB2 e ZBTB18 – ambos associados ao autismo – observou‑se redução das áreas sensorimotoras e expansão do córtex associativo. Animais que perderam as conexões tálamo‑sensorimotoras apresentaram expansão similar das áreas associativas. O opossum, que carece de córtex motor primário, exibe um córtex associativo ocupando esse espaço, constituindo "o experimento chave" do artigo, segundo Sestan.
Mecanismo molecular da competição
Os pesquisadores identificaram proteínas de orientação de axônios – SEMA7A e PLXNC1 – como potenciais mediadoras da competição. SEMA7A está enriquecida no córtex sensorimotor primata, enquanto PLXNC1 predomina no córtex associativo. Em culturas de neurônios de camundongos, as células de regiões distintas repeliram‑se mutuamente; porém, em animais geneticamente modificados para faltar SEMA7A ou PLXNC1, essa repulsão desapareceu. Esses marcadores foram detectados em camundongos, opossuns e galinhas, indicando que o princípio organizador precede a evolução dos primatas.
Valerie Sydnor, bolsista de pós‑doutorado na Universidade de Pittsburgh, enfatiza que a expressão inversa desses genes abre novas possibilidades para a neurociência evolutiva comparativa.
Ácido retinoico e organoides cerebrais
O ácido retinoico também parece favorecer a formação do córtex associativo. Organoides cerebrais humanos tratados com essa molécula aumentaram a expressão de PLXNC1, reforçando a ligação entre sinalização retinoica e desenvolvimento associativo.
Conexões com o autismo
Genes associados ao autismo foram encontrados enriquecidos em ambos os programas de desenvolvimento, sugerindo que alterações na regulação desses caminhos podem deslocar o equilíbrio entre áreas sensorimotoras e associativas. Essa hipótese pode explicar a organização atípica observada em cérebros autistas em estudos de neuroimagem, conforme aponta Jeremiah Tsyporin, pós‑doutorando da Yale.
Os achados foram publicados na revista Nature e fornecem um novo vocabulário para investigar como hierarquias corticais emergem, potencialmente estendendo‑se a outras regiões cerebrais, como observa Zoltán Molnár, professor de neurociência do desenvolvimento na Universidade de Oxford.